La deficiencia clínica en el sistema endocannabinoide: un gran desconocido detrás de múltiples patologías de difícil diagnóstico y manejo

7 Dec, 2020 | Cannabinoid Health

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– Por Lorena de la Peña, PhD

El doctor Ethan Russo y su trayectoria

Con motivo del webinar del pasado 26 de agosto organizado por la Sociedad Peruana de Neurología y auspiciado por Cann Farm y la Society of Cannabis Clinicians, queremos aprovechar este espacio para hacer una revisión de una de las más saltantes contribuciones científicas del Dr. Ethan Russo: el concepto de la deficiencia clínica en el sistema endocannabinoide (SEC) y su conexión con una serie de patologías que constituyen necesidades médicas no cubiertas.

Para quienes no lo conozcan, el Dr. Russo es una de las autoridades mundiales en lo que respecta al cannabis medicinal. En sus inicios como neurólogo en los EEUU, trabajó estrechamente con muchos pacientes con dolor crónico. Gracias a esta vasta experiencia, trajo al mundo del desarrollo clínico sus insights y conocimiento de primera mano sobre esta problemática. Por otro lado, una de las cosas más sorprendentes del Dr. Russo es que durante un año sabático realizó investigación etnobotánica en el Perú, en el Parque Nacional del Manu, por lo cual lleva muy presente a nuestro país.

En los últimos veinte años de carrera, se ha enfocado en estudiar los efectos terapéuticos de los cannabinoides y otros compuestos medicinales presentes en el cannabis y otras plantas, como los terpenos; en particular las sinergias que existen entre ellos, concepto conocido como el efecto séquito. Por último, sería imposible no mencionar su rol central en el desarrollo clínico de conocidos fármacos como el Sativex®, una formulación de THC y CBD 1:1 actualmente aprobada para síntomas de espasticidad debida a la esclerosis múltiple y el Epidiolex®, un extracto purificado de CBD aprobado para la epilepsia refractaria.

La deficiencia clínica en el sistema endocannabinoide (SEC)

El SEC es un sistema de comunicación celular clave para la regulación de la homeostasis, pero hasta hace poco era un gran desconocido. De hecho, es sorprendente que la mayoría de médicos no lo estudiemos en clases de bioquímica o farmacología. Este sistema está compuesto por los ligandos endógenos anandamida (AEA) y 2-araquidoilglicerol (2-AG); por dos receptores cannabinoides, CB1 y CB2; así como por enzimas que sintetizan y degradan estos ligandos, FAAH y MAGL. Estas últimas regulan los niveles óptimos de ligando local para asegurar las condiciones fisiológicas normales. A estas piezas básicas, se agregan continuamente otras conforme se va entendiendo la complejidad del sistema.

Existe una enmarañada interconexión con otros sistemas fisiológicos endocrinos y de neurotransmisión. Por ello, no es sorprendente que pueda haber grandes consecuencias cuando ocurre un desbalance en el SEC. Ahora, los cannabinoides de origen vegetal presentes en el cannabis hacen las veces de ligando, actuando sobre los receptores cannabinoides y esto significa que podrían corregir estos desbalances.

El Dr. Russo postuló por primera vez la posible ocurrencia de una deficiencia en el tono endocannabinoide en el 2001 sobre una base teórica. Era ya conocido que otras patologías neurológicas eran debidas a deficiencias en neurotransmisores: acetilcolina en la enfermedad de Alzheimer, dopamina en Parkinson, serotonina y norepinefrina en la depresión.

Desde ese punto de vista, no era de extrañar que lo mismo ocurriese en relación al SEC.  Además, se tenía evidencia de una curiosa comorbilidad de ciertas enfermedades o síndromes muy disímiles (como la migraña, la fibromialgia y el síndrome de colon irritable.), pero con patrones de sintomatología potencialmente mediados por el SEC, los cuales incluyen la regulación del dolor, del estado de ánimo, de las funciones digestivas y la alimentación, de la inmunidad y del sueño. A esto se le sumaba el hecho de que todas estas condiciones mejoraban con la administración de cannabis.

Todas estas enfermedades o síndromes suelen tener en común lo siguiente.

  • El diagnostico resulta habitualmente siendo por descarte.
  • Los pacientes frecuentemente sufren el estigma de adolecer de males psicosomáticos.
  • Son síndromes hipersensoriales e hiperalgésicos que carecen de causa evidente.
  • Tienen un historial de fallo completo o parcial de múltiples intervenciones terapéuticas convencionales.

A medida que pasaron los años, la teoría de Russo se fue sustentando con distintos datos clínicos. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de AEA en el líquido cefalorraquídeo de pacientes migrañosos se encuentra por debajo de los niveles de los sujetos sanos. Del mismo modo, estudios por imagen evidencian un declive en la actividad del SEC en pacientes con síndrome de estrés post traumático. Estudios adicionales relacionan este estado a condiciones como retardo en el desarrollo neonatal, fibrosis quística, causalgia, cólicos infantiles, dismenorrea, abortos frecuentes, hiperémesis gravídica, esclerosis múltiple, síndrome de estrés postraumático y trastorno del espectro autista.

Por otro lado, existe evidencia también de la situación inversa. Una hiperactividad del SEC está relacionada a condiciones como el síndrome metabólico, la obesidad y la fibrosis hepática. Estos temas, no obstante, los desarrollaremos en un futuro post.

En cuanto a la etiología de esta deficiencia clínica del SEC, las posibilidades son múltiples y aún es motivo de investigación. Podrían existir causas genéticas o congénitas, o ser adquiridas en base a traumas, patógenos, o presiones ambientales ejercidas de manera tan intensa o sostenida sobre este sistema de modo que superen su capacidad de recuperación.

Además de identificar los orígenes de estas afecciones por deficiencia, es de gran interés el poder restaurar el balance. En este sentido, todo apunta a la necesidad de una intervención integral en base a cannabinoides u otros agentes que actúen sobre el SEC, pero también sería importante vigilar aspectos del estilo de vida. De hecho, estudios apuntan a que el ejercicio aeróbico, la ingesta de prebióticos, probióticos y otros suplementos nutricionales contribuyen a restaurar el balance del SEC.

En resumen, en las últimas dos décadas se ha avanzado mucho en cuanto al entendimiento del SEC y su rol en diversas patologías, pero queda mucho por descubrir para poder aplicar estos conocimientos en beneficio de los pacientes; es decir, traducir estos avances en intervenciones terapéuticas. Existen tres líneas de trabajo principales:

  • Explorar el estatus de SEC en diversas patologías con el fin de poder diagnosticar objetivamente la existencia de un desbalance y constatar su restauración mediante intervenciones
  • Investigar los orígenes de los desbalances en el SEC, principalmente mediante estudios genómicos
  • Llevar a cabo ensayos clínicos aleatorizados que sustenten el beneficio de las potenciales intervenciones farmacológicas

Para los que les interesa saber más del tema y de otras investigaciones sobre el doctor Russo, aquí les dejo su web, donde él comparte gratuitamente sus más relevantes publicaciones. En Cann Farm consideramos que es de vital importancia fomentar la investigación básica y sobre todo clínica y estamos abiertos a colaborar con todos aquellos médicos y científicos que tengan interés en contribuir a generar conocimiento para mejorar el bienestar de los pacientes.